Mariella Valenzise Universita’ degli Studi di Messina

È stato osservato che la somatropina riduce i livelli sierici di cortisolo, probabilmente influendo sulle proteine carrier o aumentando la clearance epatica. Ciononostante la terapia sostitutiva con corticosteroidi deve essere ottimizzata prima dell’inizio della terapia con Omnitrope. La probabilità di regressione non sembra invece influenzata dal sesso o dall’insorgenza del GHD prima o durante la pubertà (2).

• Inoltre in questi pazienti è raccomandato il monitoraggio periodico di pressione arteriosa, profilo lipidico, frequenza cardiaca e l’esecuzione di un elettrocardiogramma, mentre le indagini più invasive e costose, come l’ecocardiogramma o l’ecodoppler dei tronchi sovra-aortici, sono da riservare solo a casi selezionati.
• Esiste poi una rara e peculiare condizione morbosa, che non sarà ripresa nella successiva trattazione, il DI transitorio della gravidanza, che si manifesta allorchè i livelli di vasopressinasi sono assai più elevati di quelli riscontrati normalmente in gravidanza, con conseguente degradazione della vasopressina endogena e diabete insipido.
• Per quanto riguarda tutti i fattori di rischio citati, i target terapeutici sono gli stessi della popolazione generale, in relazione a sesso ed età.
• I primi risultati sono certamente incoraggianti (2), ma attendono verifiche da studi su larga scala.
• L’iposurrenalismo centrale congenito è un’altra forma molto rara e particolare di CHH X-linked, in cui c’è un difetto combinato della secrezione gonadica e surrenalica di origine centrale, dovuta a mutazioni a carico del gene NR0B1 (prima noto come DAX1).

Se la diagnosi di DI centrale è corretta, il rischio d’iponatremia grave è modesto. Tuttavia, nelle fasi iniziali del trattamento tale rischio è reale, soprattutto nei pazienti sottoposti di recente a chirurgia trans-sfenoidale con sezione chirurgica del peduncolo ipofisario. Nella seconda fase, la liberazione endogena di AVP si aggiunge alla desmopressina esogena e il paziente rischia di sviluppare iponatremia ipotonica, se il medico non è a conoscenza di questa rara condizione. I dati derivanti da uno studio interattivo eseguito su adulti con deficit dell’ormone della crescita, suggeriscono che la somministrazione Gonadotropina di somatropina puo’ aumentare la clearance dei composti riconosciuti come metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450. La clearance di composti metabolizzati dal citocromo P 450 3A4 (ad es. steroidi sessuali, corticosteroidi, anticonvulsivanti e ciclosporina) potrebbe essere particolarmente aumentata con conseguente riduzione dei loro livelli plasmatici. La clearance di composti metabolizzati dal citocromo P 450 3A4 (ad es. steroidi sessuali, corticosteroidi, anticonvulsivanti e ciclosporina) potrebbe essereparticolarmente aumentata con conseguente riduzione dei loro livelli plasmatici.

Principi attivi

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo /it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

• Nel sospetto di forma congenita, è anche opportuno eseguire una ecografia addominale, per escludere un’eventuale agenesia renale monolaterale.
• Nella pratica clinica la scelta di un dispositivo per il trattamento con GH rappresenta un aspetto “tecnico” di grande importanza.
• Un deficit di GH può inoltre manifestarsi in soggetti con pregresso trauma cranico o ictus (emorragia sub-aracnoidea o ischemia).
• Terapia del DI nefrogenico Non esiste tuttora una terapia specifica per il DI nefrogenico.
• Forme organiche congenite L’ipogonadismo ipogonadotropo congenito (CHH) è una malattia rara ed eterogenea, caratterizzata da un difetto di secrezione e/o d’azione del GnRH, che risulta 3-5 volte più frequente nei maschi (1-5).

Non sono disponibili i dati sperimentali degli studi sulla tossicita’ riproduttiva del prodotto sugli animali. Durante una normale gravidanza i livelli di ormone della crescita ipofisario diminuiscono marcatamente dopo 20 settimane di gestazione e vengono sostituiti quasi completamente dall’ormone della crescita placentare entro la 30 settimana. Per questo motivo e’ improbabile che sia necessaria la terapia sostitutivacontinuata con somatropina in donne con deficit dell’ormone della cre scita nel terzo trimestre di gravidanza. Non e’ noto se somatropina sia escreta nel latte materno, ma e’ piuttosto improbabile che il trattointestinale del neonato possa assorbirla. Durante una normale gravidanzai livelli di ormone della crescita ipofisario diminuiscono marcatamente dopo 20 settimane di gestazione e vengono sostituiti quasi completamente dall’ormone della crescita placentare entro la 30 settimana.

PRINCIPI ATTIVI

La clearance di composti metabolizzati dal citocromo P450 3A4 potrebbe essere particolarmente aumentata con conseguente riduzione dei loro livelli plasmatici. I dati derivanti da uno studio interattivo eseguito su adulti con deficit dell’ormone della crescita, suggeriscono che la somministrazione di somatropina può aumentare la clearance dei composti riconosciuti come metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450. Nei bambini/adolescenti SGA si consiglia di misurare l’insulina a digiuno e la glicemia prima di iniziare il trattamento e con scadenza annuale durante il trattamento. In pazienti a maggior rischio di sviluppare il diabete mellito (ad es. anamnesi familiare di diabete, obesità, insulino-resistenza, acantosi nigricans) si deve eseguire il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT). Nel caso di diabete conclamato, l’ormone della crescita non deve essere somministrato. In bambini/adolescenti di bassa statura nati piccoli per l’età gestazionale (SGA), prima di iniziare il trattamento si devono escludere altre condizioni cliniche o situazioni che possano giustificare i disturbi della crescita.

In particolare, la chirurgia del craniofaringioma e di altri tumori della regione sovrasellare (astrocitoma, glioma, germinoma, pinealoma, cordoma, ecc) non raramente si complica con DI centrale permanente. Ancora più frequenti sono le forme transitorie di DI post-operatorio, che solitamente regrediscono spontaneamente in qualche giorno o settimana. La chirurgia tradizionale per via craniotomica dei tumori della regione sellare/sovrasellare e la chirurgia vascolare del SNC (soprattutto quella degli aneurismi dell’arteria comunicante anteriore) possono talvolta complicarsi con DI. I traumi cranici, soprattutto quelli di una certa entità, possono associarsi a DI centrale e/o a ipopituitarismo anteriore. Nonostante la reale prevalenza del DI post-traumatico non sia completamente nota, non v’è dubbio che il paziente con trauma cranico debba essere attentamente valutato anche sotto il profilo dell’equilibrio idro-salino. In qualche caso, la diagnosi di DI centrale rimane senza una causa evidente (DI centrale idiopatico); l’origine autoimmunitaria è stata più volte suggerita, e appare effettivamente verosimile in questi casi.

Tuttavia, si tratta di un gruppo di pazienti eterogeneo e tuttora manca una spiegazione unitaria. I pazienti con deficit dell’ormone della crescita sono caratterizzati da un deficit del volume extracellulare, che viene corretto rapidamente quando si inizia il trattamento con somatropina. Nei pazienti adulti sono comuni reazioni indesiderate da ritenzione di liquidi, come edema periferico, rigidità delle estremità, artralgia, mialgia e parestesia. In genere tali eventi sono lievi o moderati, si manifestano entro i primi mesi di trattamento e regrediscono spontaneamente o con la riduzione della dose.

• Nei casi di insufficienza renale cronica, i valori della funzionalità renale devono essere inferiori del 50% rispetto al valore normale rilevato prima dell’inizio della terapia.
• Il trattamento con GH è controindicato nei pazienti affetti da neoplasia maligna in fase di attività clinica.
• A due anni dalla sospensione della terapia, incremento della massa grassa e riduzione della massa magra sono stati documentati sia in soggetti con persistente GHD che in quelli divenuti sufficienti, ma nei primi la percentuale di massa grassa e il grasso tronculare sono risultati superiori del 50% rispetto ai controlli sani (13).
• A differenza del morbo di Addison, manca l’iperpigmentazione cutanea e la funzione mineralcorticoide è preservata (quindi non c’è iperkaliemia) (2).
• Tutte le mutazioni del gene AQP2 riguardano la codifica della regione citosolica carbossi-terminale di AQP2, essenziale per il corretto funzionamento meccanico del canale verso la membrana apicale (2).

La vasopressinasi è l’enzima (cisteina-aminopeptidasi) deputato alla degradazione dell’ormone. Nel DI transitorio della gravidanza non è rara l’associazione con altre condizioni morbose, anch’esse transitorie, tipiche della gravidanza, come la pre-eclampsia, le coagulopatie e l’epatosteatosi acuta. L’ipotesi che i prodotti di degradazione della vasopressina siano direttamente coinvolti anche nella pre-eclampsia non ha trovato unanimi consensi. Tuttavia, uno stretto legame tra queste due condizioni morbose sembra esistere, dal momento che sono stati riportati casi di donne con DI della gravidanza e pre-eclampsia che non hanno sviluppato DI in successive gravidanze non complicate da pre-eclampsia. La terapia del DI transitorio della gravidanza è la desmopressina, per contrastare l’accelerata clearance dell’arginin-vasopressina (1). La dose di rhGH richiesta per la terapia sostitutiva nelle pazienti di sesso femminile è mediamente superiore rispetto al sesso maschile, sia se normalmente mestruate, sia soprattutto se assumono terapia sostitutiva estro-progestinica per via orale.

DENOMINAZIONE

Terapia del DI nefrogenico Non esiste tuttora una terapia specifica per il DI nefrogenico. Assicurare un adeguato apporto d’acqua è ovviamente un punto fermo nella terapia del DI nefrogenico. Nel complesso, questi eventi diminuiscono la clearance dell’acqua libera indipendentemente dall’azione di AVP, riducendo così la poliuria (3). Un’attenzione particolare deve essere posta nei pazienti in terapia con sali di litio in cui si propone la terapia con tiazidici, poichè la riduzione della volemia, aumentando il riassorbimento prossimale tubulare, può determinare un aumento delle concentrazioni di litio a livelli potenzialmente tossici. La natura proteica del GH ne impedisce l’assorbimento per via orale e ne rende necessaria la somministrazione per via sottocutanea. Nella pratica clinica la scelta di un dispositivo per il trattamento con GH rappresenta un aspetto “tecnico” di grande importanza.

Prima di iniziare la terapia con somatropina i pazienti con PWS devono essere valutati per la diagnosi di una eventuale ostruzione delle vie respiratorie superiori, apnea notturna o affezioni respiratorie. In pazienti con deficit dell’ormone della crescita secondario a trattamento di patologia neoplastica, prestare particolare attenzione alla possibile insorgenza di eventuali recidive. Solo una parte dei soggetti trattati con GH in età pediatrica richiede terapia sostitutiva nell’età adulta.

Deficit di GH

Eziopatogenesi Alcune neoplasie primitive della regione sovrasellare (soprattutto craniofaringioma, germinoma, pinealoma) presentano non raramente sin dall’esordio di malattia il diabete insipido, spesso associato a segni e sintomi d’ipopituitarismo anteriore e/o a deficit visivo (4). Tuttavia, non è raro che, ad esempio, il craniofaringioma possa esordire con il DI anche nell’adulto. Le metastasi ipofisarie, in generale alquanto rare, coinvolgono preferibilmente l’ipofisi posteriore e il peduncolo ipofisario, più raramente l’ipofisi anteriore. Pertanto, la poliuria e la polidipsia ne rappresentano spesso i sintomi d’esordio, troppe volte a lungo dimenticati. Duole, infatti, riconoscere la scarsa importanza riservata, nel paziente neoplastico, alla sindrome poliurica/polidipsica, raramente indagata anche semplicemente con indagini di primo livello (raccolta urine delle 24 ore, osmolarità urinaria). Linfomi (soprattutto le forme primitive del SNC) e leucemie (soprattutto le forme non-linfocitiche) possono associarsi a DI.

Nei pazienti affetti da PWS il trattamento deve essere sempre associato ad una dieta ipocalorica. Consulta la nostra informativa sulla privacy per sapere di più sul trattamento dei tuoi dati. Nel restante 10% dei casi le mutazioni riguardano il gene AQP2, che codifica il canale dell’acqua acquaporina-2 (situato sulle cellule principali del dotto collettore renale , similmente al recettore V2 di AVP) e si trasmettono con modalità autosomica recessiva. Tutte le mutazioni del gene AQP2 riguardano la codifica della regione citosolica carbossi-terminale di AQP2, essenziale per il corretto funzionamento meccanico del canale verso la membrana apicale (2).